Quest’ultimo potrebbe includere tigeciclina o meropenem

Quest’ultimo potrebbe includere tigeciclina o meropenem

Complessivamente, 12 pazienti hanno richiesto una riduzione della dose di carfilzomib o pomalidomide durante la terapia a causa di eventi avversi.

Come notano gli autori, la maggior parte dei pazienti di 22 dei 32 arruolati ha interrotto il trattamento a causa della progressione della malattia.

In futuro, è previsto un successivo aumento della dose nei pazienti pretrattati meno pesantemente per rivalutare la dose massima tollerata di carfilzomib in questa particolare combinazione di agenti.

Alla richiesta di commentare lo studio, Amrita Krishnan, MD, Judy e Bernard Briskin Multiple Myeloma Center, City of Hope National Medical Center, Los Angeles, California, ha detto a MedPage Today che loro stessi hanno utilizzato questa particolare combinazione sulla base dei primi risultati della fase 1 prove.

"Siamo d’accordo sul fatto che sia una combinazione molto attiva nei pazienti con malattia avanzata," Ha detto Krishnan.

"E sono felice di vedere che i pazienti con citogenetica ad alto rischio stanno mostrando questo tipo di tassi di sopravvivenza libera da progressione. I risultati sono sicuramente incoraggianti."

Krishnan ha aggiunto che il profilo degli eventi avversi riportato dai ricercatori dello studio non era fuori linea nei pazienti che erano stati esposti a così tante precedenti linee di terapia.

"Molti di questi eventi avversi riflettono semplicemente il fatto che la funzione del midollo osseo in questi pazienti era meno robusta a causa della vasta terapia precedente," lei disse.

"In caso contrario, abbiamo riscontrato che questo regime è generalmente ben tollerato e gli effetti collaterali sono quelli che ci si potrebbe aspettare da questi farmaci."

Basandosi sull’idea di utilizzare inibitori del proteasoma di nuova generazione nel mieloma multiplo recidivante o refrattario, Krishnan e colleghi stanno attualmente valutando uno degli inibitori del proteasoma di ultima generazione, ixazomib più pomalidomide e desametasone in uno studio multicentrico di fase I, II condotto dagli investigatori della City of Hope.

Divulgazioni

Shah non aveva conflitti di interesse da dichiarare.

Lo studio è stato finanziato da Onyx Pharmaceuticals, una controllata di Amgen e Celgene Corporation. Krishnan ha lavorato come consulente e nell’ufficio degli oratori per Onyx e Celgene.

Fonte primaria

Sangue

Fonte di riferimento: Shah J., et al "Carfilzomib, pomalidomide e desametasone (CPD) in pazienti con mieloma multiplo recidivante e / o refrattario" Blood 2015; DOI: 10.1182 / blood-2015-05-643320.

,

WASHINGTON – Un nuovo antibiotico aminoglicosidico chiamato plazomicina ha ottenuto una tiepida reazione dal personale della FDA prima di una riunione del comitato consultivo mercoledì, con un documento informativo che indica segnali di sicurezza e nessuna prova chiara che l’agente sia migliore degli antibiotici esistenti.

Il comitato consultivo sui farmaci antimicrobici dell’agenzia valuterà la plazomicina per due indicazioni:

Infezioni complicate del tratto urinario (cUTI) che coinvolgono E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp e Enterobacter cloacae Infezioni del flusso sanguigno e polmonite batterica acquisita in ospedale o associata a ventilazione (HABP / VABP) che coinvolge E. coli e K. pneumoniae

La plazomicina è un farmaco per via endovenosa sviluppato da Achaogen Inc. ed è un agente semisintetico derivato dalla sisomicina, che appare attivo contro i batteri che esprimono enzimi modificanti gli aminoglicosidi che conferiscono resistenza ad altri agenti in questa classe. È efficace contro i batteri Gram-negativi ma non contro le specie Streptococcus o Enterococcus.

Il principale studio di registrazione di Achaogen per i cUTI è stato strutturato come uno studio randomizzato di non inferiorità che confronta il farmaco con meropenem in 609 pazienti, con cura microbiologico-clinica composita e risposta clinica al giorno 5 come endpoint co-primari. Quei tassi erano simili in entrambi i gruppi, intorno al 90% per entrambi. Erano simili anche per "test di cura" condotto dopo una media di 17 giorni (SD 2 giorni). Sia lo sponsor che la FDA hanno convenuto che è stata stabilita la non inferiorità.

Per le infezioni del flusso sanguigno e HABP / VABP, Achaogen aveva sperato di dimostrare la superiorità per la plazomicina rispetto alla colistina, ma questo non è stato all’altezza.

Uno studio randomizzato multicentrico in aperto denominato Studio 007 è iniziato nel 2014 e ha richiesto 2 anni per essere completato. Oltre a plazomicina e colistina, i pazienti hanno ricevuto altri agenti antimicrobici sia prima della randomizzazione che come trattamento aggiuntivo durante il periodo di studio. Quest’ultimo potrebbe includere tigeciclina o meropenem.

In origine, l’endpoint primario era fissato come mortalità per tutte le cause a 28 giorni, ma i problemi con l’accumulo dei pazienti (c’era un lungo elenco di criteri di esclusione) hanno portato Achaogen a richiedere una modifica a un composito di mortalità a 28 giorni più "significative complicanze legate alla malattia." La dimensione del campione pianificata era di 286 pazienti; invece, solo 37 sono stati arruolati, di cui 17 hanno ricevuto plazomicina. Successivamente, un’altra coorte di 20 pazienti è stata reclutata e trattata con plazomicina in aperto più altri agenti, senza gruppo di controllo.

A causa di tutte queste modifiche al protocollo e del piccolo numero di pazienti trattati, lo è stato "difficile" per dimostrare la superiorità per la plazomicina, anche se c’era un vantaggio di sopravvivenza statisticamente significativo nei pazienti con infezioni del flusso sanguigno, ha osservato il documento informativo della FDA. In effetti, l’infezione attiva non è stata dimostrata in modo definitivo per la maggior parte dei pazienti nella coorte iniziale al giorno di trattamento 1, compromettendo ulteriormente l’interpretazione.

Per quanto riguarda la sicurezza, "è stato notato un segnale di nefrotossicità," diceva la revisione del personale, sebbene questo effetto non fosse generalmente grave e sembrasse reversibile. I difetti nello studio 007 significavano che non era possibile un confronto significativo sulla sicurezza con la colistina.

Come con altri aminoglicosidi, l’ototossicità è stata una preoccupazione per la plazomicina negli studi clinici. Tre di questi eventi in totale sono stati notati tra più di 400 pazienti trattati negli studi di fase II e III, che la revisione della FDA ha suggerito erogan recenzioni essere rassicurante. Tuttavia, il documento indicava, "non ci sono prove definitive che l’ototossicità associata agli aminoglicosidi non si manifesti con la plazomicina."

La stessa Achaogen ha riconosciuto i limiti nei suoi dati di prova, accettando le indicazioni che stipulano, "Poiché sono attualmente disponibili solo dati limitati di sicurezza clinica ed efficacia per la plazomicina, la plazomicina deve essere riservata per l’uso in pazienti che hanno opzioni di trattamento alternative limitate o inesistenti."

Ai membri del comitato consultivo verrà chiesto di votare se la sicurezza e l’efficacia sono state adeguatamente stabilite per la plazomicina e se il rapporto rischio-beneficio supporta l’approvazione. La FDA non è tenuta a seguire le raccomandazioni del comitato, ma di solito lo fa.

COPENHAGEN – Altri due farmaci anti-PD-1 hanno dimostrato attività nel cancro uroteliale metastatico, rivendicando un territorio di indicazione già occupato da un terzo farmaco della classe.

Un quarto dei pazienti con malattia non idonea al cisplatino ha risposto al trattamento di prima linea con pembrolizumab (Keytruda) e un cut point per l’espressione di PD-L1 ≥10% sembrava identificare i pazienti con maggiore probabilità di rispondere all’inibitore del checkpoint immunitario. Il trattamento con nivolumab (Opdivo) ha portato a un tasso di risposta del 20% nei pazienti con carcinoma uroteliale metastatico precedentemente trattato.

Punti d’azione

Si noti che questo studio è stato pubblicato come abstract e presentato a una conferenza. Questi dati e conclusioni dovrebbero essere considerati preliminari fino alla pubblicazione in una rivista peer-reviewed.

All’inizio di quest’anno, atezolizumab (Tecentriq) ha ricevuto l’approvazione della FDA per il cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico che progrediva con la terapia precedente.

Nivolumab ha ricevuto la designazione di terapia rivoluzionaria dalla FDA come potenziale terapia di seconda linea per il cancro uroteliale metastatico e l’indagine su pembrolizumab come terapia di prima linea per il cancro uroteliale avanzato continuerà in uno studio randomizzato di fase III, come riportato qui presso la Società Europea per Oncologia medica (ESMO).

"Pembrolizumab ha un’attività sostanziale con un profilo di sicurezza favorevole come terapia di prima linea in pazienti non idonei al cisplatino con carcinoma della vescica metastatico," ha detto Arjun Balar, MD, del NYU Langone Medical Center di New York City. "Il punto di taglio del biomarcatore dovrà essere convalidato nella più ampia popolazione di studio, ma sembra identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere bene a pembrolizumab."

"L’immunoterapia sta rapidamente ridefinendo il nostro approccio terapeutico per i pazienti che affrontano questa terribile malattia," Ha aggiunto.

L’esperta clinica dell’ESMO Maria De Santis, MD, dell’Università di Warwick in Inghilterra, ha osservato che il tasso di risposta con pembrolizumab è apparso leggermente inferiore a quello osservato con la chemioterapia in prima linea, ma è apparsa la durata della risposta all’inibitore del PD-1 più a lungo.

Parlando dei risultati di entrambi gli studi, De Santis era d’accordo con Balar "Gli inibitori del checkpoint immunitario hanno iniziato ad alterare il panorama terapeutico per il cancro alla vescica. Ci aspettiamo cambiamenti ancora più drammatici nei prossimi anni con l’uso dell’immunoterapia in altre fasi cliniche e come terapia di combinazione."

La chemioterapia a base di cisplatino rimane lo standard di cura come trattamento di prima linea per il cancro uroteliale avanzato. Tuttavia, una percentuale sostanziale di pazienti ha una funzione renale compromessa, uno scarso performance status o altre condizioni mediche che li rendono non idonei al cisplatino. Fino alla recente comparsa dell’immunoterapia, le alternative al cisplatino sono rimaste limitate.

Dati di Pembrolizumab

Balar ha riportato i risultati di una valutazione in aperto di fase II di pembrolizumab come terapia di prima linea per i pazienti con carcinoma uroteliale avanzato non idoneo al cisplatino. La presentazione includeva i dati di un’analisi ad interim pianificata dei primi 100 pazienti arruolati nello studio in corso, che ha un obiettivo di accumulo di 352 pazienti.

Gli obiettivi primari dello studio sono valutare il tasso di risposta obiettiva e determinare il punto di taglio per un’elevata espressione di PD-L1. Gli obiettivi secondari includono la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale e il tasso di risposta oggettiva in base a diversi livelli di espressione di PD-L1.

I 100 pazienti avevano un’età media di 75 anni e le ragioni principali dell’ineleggibilità del cisplatino erano lo scarso performance status e la disfunzione renale (rispettivamente 43% e 45%).

Balar ha riferito che 24 dei 100 pazienti hanno ottenuto risposte obiettive con pembrolizumab, inclusi sei pazienti che hanno avuto risposte complete.